【B型肝炎問題重重】《附錄》肝炎疫苗的人體接種──論第一次大規模之人體試驗與肝炎疫苗的可行性 王正一 | 台灣環境資訊協會-環境資訊中心

【B型肝炎問題重重】《附錄》肝炎疫苗的人體接種──論第一次大規模之人體試驗與肝炎疫苗的可行性 王正一

建立於 1981/03/02
作者:楊憲宏

肝炎疫苗的人體接種

──論第一次大規模之人體試驗與肝炎疫苗的可行性 臺大醫院內科醫師 王正一

B型肝炎是一個全球性的問題,據估計,全世界有5%的人(2億),帶有肝炎病毒,這個數字一方面指出問題的嚴重性,另方面也指出任何消除病原的方法,在短期內很可能徒勞無功。由於傳染媒介中人與人之接觸,不容隔斷,因此唯一可行的路,就是以免疫學的手段,使宿主(人)增加抵抗力。

被動式的免疫法,是直接將B型肝炎病毒表面抗原之抗體(anti HBs)注入人體,這就是B型肝炎免疫球蛋白(HBIG)之應用。B型肝炎免疫球蛋白需由人體製備,手續複雜,非常昂貴,效果短暫,對已暴露於B型肝炎病毒的人雖有保護之作用,但對大眾預防肝炎而言,並不適宜,因此自動免疫法可能是唯一控制本病流行的好辦法,肝炎疫苗便應運而生。

B型肝炎在臺灣是一個嚴重的問題,感染率甚高,單單帶有肝炎表面抗原(HBsAg)的至少在10%以上。

肝炎疫苗的研究最早由著名的醫學家何魯曼(Krugman)開始,最初是利用有肝炎病毒病人之血清加熱至攝氏98度,1分鐘,就發現有預防B型肝炎效果(69%) (1973),這事實證明肝炎疫癌並非空中樓閣。當然僅僅經過簡單處理的「疫苗」並不安全,也不能立即應用。不過經過10年的研究與改進後,肝炎疫苗的純化與安全性提高了不少。

目前近10種肝炎疫苗大都是「精製」的22nm(10億分之22公尺)的B型肝炎表面抗原。不過處理的方法各個不同。肝炎疫苗與其他疫苗不同,全部來自帶有B型肝炎表面抗原之「病人」(已有感染)。世界衛生組織曾經建議要通過三種檢查的人才能採血,

即一、不帶e抗原
二、DNA聚合酶(Polymerase)陰性
三、不帶鄧(Dane)粒子。
這會減少可用血漿的來源,尤其在極低的感染地區——美國,因此美國的疫苗並未經過以上嚴格之選擇。日本尚在進行實驗的疫苗據稱是完全依據這一原則(但有大規模之人體試驗。)

肝炎疫苗之出現,是一個令人振奮的好消息。至於是否適宜立即推廣應用,卻要依據比較嚴謹的態度。有效性很重要,安全性更加要緊,因此最少要考慮三個問題:
一、是否可以真正預防B型肝炎及其合併症,包括不發生臨床肝炎,也不發生肝組織之損壞,同時不會造成慢性帶原。

二、注射之後有無立即之副作用(幾天之內),短期副作用(1、2年內)及長期影響(1、20年後)。這是倫理問題,如果預防一種疾病而帶來另一種疾病,不能得不償失。當然病的嚴重性要比較之後才能衡量。尤其疫苗是由人的血漿製成,問題更大,是否會帶來疾病?是否會引起自主免疫作用?可惜肝炎疫苗的研究一共才不過10年,接種過疫苗的人及動物最長的尚未超過6年(1980),較長期的影響,根本不清楚,更久遠的影響,完全是個未知數。

三、疫苗安全性的實驗室結果:疫苗經過福馬林(共72小時)的處理可能已殺死殘餘的病毒。以默克廠疫苗之主持人Hilleman自稱,在1978年他已完成了11批疫苗,只有第559號疫苗作了最徹底的試驗,用動物、雞胚、細胞培養的過程證明沒有微生物存在。美國國家衛生院的疫苗也用福馬林(1:2000)處理時間是96小時。法國的Maupas疫苗用福馬林(0.04)處理,時間是48小時。至目前仍不能確定不帶非A及非B型病毒。Mc Aulpippe等人,1980)

肝炎疫苗的安全性及有效性至少要用4隻猩猩試驗。這些動物在注射疫苗後,連續觀察6個月以上「並施行肝炎標記之檢查,肝機能及肝組織之切片。以確定有無肝炎。Hilleman的疫苗曾在6隻猩猩證明有效性,也在極少數(11/15人)人身上證明會產生抗體。每一批肝炎疫苗均由不同人之血漿獲得,每次污染的情況不同,每次都應施行最徹底之試驗。但因試驗動物短缺,事實上不能每批疫苗都作最徹底的試驗。


第一篇大規模人體試撿之報告

略為瞭解肝炎疫苗的特點之後,我們再來談談那第一篇「扭轉乾坤」在人機試用成功的報告。也是我國推動肝炎疫苗理論根據中份量極重的一篇,值得提出討論。

這一篇報告登載去年10月9日出版的新英格爾醫學雜誌。

該報告由Szmuness等人提出,以紐約市同性戀患者為對象,共1083人,其中試驗群549人,對照群534人,試驗的方法是雙盲,任意取樣,而且有安慰劑之臨床試驗,疫苗是用默克廠製造的疫苗編號是751(不是559)安慰劑(Placebo,控制組注射用)是疫苗的稀釋劑,即不包含純化的 「不活動」性B型肝炎表面抗原在內之疫苗製劑樊(Alum)。

他們選擇同性懋病人作為對象的理由,是這一群人是易感染群,或有感染危險性之一群人。早在計畫開始之前,他們已作好了基本的研究。以同一地區同一類人所作之觀察。在1年之中,由陰性而感染成為血中帶原者為7.6%。如以抗體表示感染時,每年達11%。由於這是易感染群,疫苗的效果比較容易看出來。

從1978年11月開始,到1979年10月底止為施行接種之期間,資料分析最長的至1980年5月為止,最長只有18個月,最短者8個月。

接種力法如下:第一次注射1cc,內含4Oug的純化B型肝炎表面抗原;第一次注射後1個月作第二次注射;第一次注射後6個月作第三次注射(即加強注射)。第二次及第三次的注射量均為4Oug(1cc)。

報告上指出疫病有很高之效果,高比率出現B型肝炎之保護性抗體,即B型表面抗原之抗體,第一次注射後一個月有31.4%有抗體,第二個月後(已注射兩次)增至77%,第三個月增至87%,六個月後增至90%,一次加強注射後,增至96%,但以後未見再增加。

抗體濃度在加強注射之前偏低,R/N 比超過100(指陽性血與陰性血放射測定量之比,差2.1即視為陽性)者不足4/1,但在加強注射後增至3/2,以後反而減少。

其真正濃度,經測定在加強注射後3個月(指抗體最高時),1024倍以上者51%,但半年之後大為減少不及4/1)。

有4%的人對疫苗沒有反應,5%的人反應極差。

至於B型肝炎發生之概況在兩組有無差別呢?有,但接受疫苗稀釋劑者(即控制組)在三次注射後帶有B型表面抗原有的24%,同樣是紐約的同性戀患者,使隔1年而抗原之感染超過3倍,這不會是巧合,以(代表B型肝炎病毒感染的抗體計算則由11%增至35%,也約為3倍)而且肝炎病例呈兩個尖峰分別在初次注射及加強注射1個半月之後發生。這表示控制組有被特別污染的可能性,這一污染可能由疫苗稀釋得來,也可經由注射過程中發生,這個事實也間接反應這一組人臨床肝炎的病例增加,B型肝炎有45例(9%)比疫苗組(1.4%)高。


接種疫苗可能產生的副作用

據Szumness報告相當多,疫苗組在第一次注射後有31%發生副作用,第二次有18%,第三次也有21%發生副作用。即,接受第三次注射後有一次有副作用的可能性達70%,每次注射發生副作用之可能性平均為24.3%。而用疫苗以稀釋劑組也有同樣之結果。雖然作者以為與控制組無顯著差異而視為無意裏,事實上控制組所用之製劑與真正疫苗(再加純化精製之HBsAg)無異。因此可以視為注射疫苗可能引起之副作用。

在各種副作用中如發燒僅少數,疼痛者不少,這些也許是注射疫苗常見之後果。但有很多副作用需特別注意,作者只簡單說是皮膚疹子、關節疼痛、疲累、噁心、嘔吐等。

另外有一個重大的事實不容隱瞞,就是注射疫苗之後發生了非B型肝炎之病例甚多。疫苗組34例,控制組18例,即全都試驗之病人有5%發生非B型肝炎,(這兒所謂之肝炎代表肝機能檢查Transaminase超過9OIU者)。這是一個嚇人的數字。其中2例EB病毒肝炎均在疫苗組,8例大細胞病毒肝炎,7例發生在疫苗組,另外疫苗組有10例發生非A非B肝炎,有15例發生A型肝炎。從以上結果顯示,注射疫苗組發生非B肝炎特別增加,作者未對這一點加以說明。令人擔心,疫苗或有污染其他病毒之可能。

以上的結果可能已顯示了這一篇研究報告的一些缺點是控制組安慰劑選擇之不當。第一是可能污染了B型肝炎表面抗原,意外的使對照組的人有多得肝炎的機會。第二是由於使用了與疫苗幾乎相同成分的東西,使副作用之統計比較成為空談。另外是疫苗組意外地發現非B型肝炎發生率增加,指出疫苗也可能有污染,或由於疫苗之注射,對其他病毒之感染性特別增加所致。疫苗組保護性抗體濃度在加強注射後短期內即迅速下降,指出要長期之保護力,必須再作更多次之加強注射。

B型肝炎之發生率,因疫苗的使用而降低,慢性帶原者也減少了。短期的有效性是可以確定。不過由於保護性抗體不能維持長久,在可預見的數年內,濃度即會下降,微量之抗體是否反而會更加促進慢性帶原例之增加,或血中保護性抗體之存在,有利於或不利於病毒。侵入肝細胞,也是一個尚待解決的問題。如以核心抗體(Anti HBC)代表肝細胞內病毒繁殖,病人雖無肝炎而肝細胞有病毒繁殖之病例,疫苗組有16例,控制組有20例,(無意義之相差)。所以打了肝炎疫苗之後,雖未發生肝炎,但有病毒繁殖之證據卻也是事實。

綜合所述:
1.在臺灣肝炎問題嚴重,需要安全及有效之肝炎疫苗之期待甚殷,也希望能儘早推廣使用。

2.默克廠的肝炎疫苗,相當有效,注射後B型肝炎表而抗原之抗體會增加,血中帶原率大為減少,B型肝炎之發生率也降低。但保護期有限,需考慮加強注射之頻度。

3.Szumness等之第一篇人體試驗報告,由於選擇安慰劑之作法不太妥善,而且在注射過程可能發生污染現象,致使肝炎發生率特別增加。

4.默克廠之疫苗可能發生的副作用雖不甚嚴重,但發現率太高,值得注意,以之推行於幼兒之危險性絕不可以忽視。

5.默克廠之疫苗可能也有污染,或有殘餘之病毒,因此非B性肝炎發生率增高,其中E.B.病毒,及大細胞病毒最應作更精密之檢定與實驗。

6.肝炎疫苗之使用,對人體長久之影響,是個未知數,慢性帶原之問題,以及是否會轉變為肝癌之問題,尚未解決,尚無保證。

從以上的事實看來,對現階段推行肝炎疫苗是否適當之問題,便比較有了理智的看法:

1.我們需要肝炎疫苗,而且是越早越好,一有安全有效之疫苗,即應進行試驗,以便推廣使用。

2.疫苗的有效性已獲得證明,只要3次注射,短期內有效,有效率高達90%。

3.目前製備之疫苗是由多數人之血漿獲得,雖可純化抗原,但其他病毒污染之可能性仍有,而且副作用多,不宜即在國內使用。

4.Szumness第一篇大規模之報告有效性值得採信,但安全性令人懷疑,最遺憾的是安慰劑之選擇失當。

5.將來疫苗的生產必將朝向組織培養或利用DNA嵌入細菌細胞系統以製造B型肝炎表面抗原,或利用合成的辦法以解決安全性的問題,疫苗也才會比較便宜。另外是動物實驗的模式,也希望能有突破,否則不但實驗動物難得,而且數目絕少(如果跟世界人口比較,過去用過肝炎疫苗猩猩數目與世界人口比較是一與億之比。)如果要觀察副作用或其影響,目前為止的實驗方式只是聊勝於無,意思意思而已。

原載民國70年3月2、3、4日民生報第4版
 

※ 本文轉載自《另一個公害現場》